蛋白质的地址编码|天天速看料
细胞是生命活动的基本单位,一个成年人大约又100万亿个细胞组成。细胞内有复杂而精细的亚细胞结构——细胞器,它们有的由双层膜包裹起来,如线粒体、叶绿体;有的由单层膜包裹起来,如内质网、高尔基体;有的没有膜结构,如核糖体,中心体。它们各司其职,线粒体是细胞内产生能源的“动力工厂”,内质网和核糖体是蛋白质的“加工厂”。
每个细胞约含10亿个蛋白质分子,这些蛋白质不断进行新陈代谢,每时每刻都处于降解和合成的动态过程中,组成蛋白质的基本单位是氨基酸,不同的氨基酸靠共价键连成一条多肽链,多肽链相互折叠形成具有空间结构的高级结构,执行着不同的生理功能。
细胞内蛋白质一经合成,就会被运送到细胞内的各种细胞器中,也可能被分泌到细胞体外,只有有条不紊到达各种的目的,蛋白质才能发挥它们应有的功能,有些构成细胞骨架,有些具有酶活性。除了细胞质中的蛋白质以外,所有的蛋白质分子在运送过程都必须跨越各种生物膜,膜蛋白则将留在脂双层膜上。那么,这些合成的蛋白质是如何被转运到指定地点的呢?特别是它们如何穿越包围这各种细胞器的生物膜呢?膜蛋白又如何留在生物膜上呢?直到20世纪70年代,这些未解之谜仍然萦绕着科学家们的头脑。最终对这些疑难问题给出合理解释的是美国细胞生物学家布洛贝尔(G.Blobel)。1999年,布洛贝尔“因为蛋白质进行的开创性的研究,揭开了某些遗传性疾病的关键性秘密……对现代细胞生物学研究产生了巨大影响……有助于解释分子机制在好几种遗传性疾病中起的作用”而获得了1999年诺贝尔生理学医学奖。
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布洛贝尔1936年5月21日出生于德国西里西亚地区的瓦尔特斯多夫。他在前西德的图宾根大学获得医学学士学位,然后到美国威斯康星大学攻读博士学位,专门从事肿瘤研究。获得博士学位以后,布洛贝尔来到纽约洛克菲勒大学,在曾经于1974年获得诺贝尔生理学医学奖的帕莱德领导的细胞生物学实验室从事细胞结构研究。从此他就一直没有离开过洛克菲勒大学。
1971年,布洛贝尔与现在任教鱼纽约大学的萨巴蒂尼(D.Sabatini)共同提出了一个“关于细胞如何控制蛋白质运送”的“信号假说”。在他们看来,新合成的蛋白质分子就像扔进邮筒里的信件一样,每一封信上都有一个邮政编码或这地址标签。蛋白质分子的邮政编码是分子内一段特殊的氨基酸序列,称为“蛋白质信号序列”或“信号肽”,它指明了该蛋白质分子要去的目的地。换句话说,就是蛋白质分子内部自身携带的某种信号帮助它们准确地找到自己在细胞内的应处位置。“信号假说”纯粹是一种猜测,是想象和直觉的产物。在当时还缺乏任何数据的情况下,提出这样一个猜测性的观点,这对许多人来说是无法接受的。因此他的论文对此被拒绝。然而,布洛贝尔却执着自己的理论,并以一种不屈不饶的决心以实验来证实自己的猜测。布洛贝尔回忆道:“该假说起初只是一种奇妙的构象,在当时显得相当超前,那时候还没有任何证据表明存在蛋白质‘信号序列’。但是,它是我们那时所能构建的最好假说。”
时隔一年,英国剑桥大学医学院实验室米尔斯坦(C.Milstein)领导的一个研究小组,在所研究的抗体的一条蛋白质链中,发现了存在蛋白质信号序列的最早证据。他们发现已经被分泌进入了血液的蛋白质,比那些任然留在细胞内的蛋白质要短。布洛贝尔明锐地意识到,这一发现意味着蛋白质中的信号序列在该蛋白质被分泌之前,已经被整饰过了。在随后的几年时间里,布洛贝尔开发了一个无细胞系统,用以模拟细胞分拣蛋白质的工作机理,以期确定执行蛋白质分拣任务的“分子劳动者”。
在1975年,布洛贝尔终于成功的解释出第一条蛋白质信号序列,同时还对1971年所做的假设进行了扩充,即进一步假定在内质网薄膜中存在一条蛋白质通道,那些将要被分泌的蛋白质经该通道进入内质网。
此后,布洛贝尔和他的同事们开始重点研究内质网中蛋白质输出系统的各个组成部分。在80年代早期,它他们的研究工作因两大发现而达到了高潮:即发现了能够在细胞质中通过与代表内质网中相关位置的地址编码“捆绑”来读取内质网地址编码的信号识别颗粒(SRP),又发现了在内置网薄膜中,能够接受信号识别颗粒与新合成的蛋白质链所构成的复合体入住的受体。此外,布洛贝尔及其同事发现与内质网地址编码类似的一些地址编码起着引导蛋白质入住其他细胞器,如线粒体、叶绿体的作用。布洛贝尔解释道:“这只不过是同一主题的各种变奏而已。就各不相同的细胞器而言,将有与之适应的各不相同的蛋白质信号、各不相同的信号识别颗粒和各不相同的受体。”此后10多年里,布洛贝尔研究出这个过程各个阶段的分子机理,证明“信号假说”不仅正确,而且是适用于微生物、植物和动物细胞的普遍规律。他还很快发现,类似的蛋白质信号控制着细胞间细胞器的蛋白质转移。在此基础上,布洛贝尔1980年总结出了如何分类鉴别对应于不同细胞位置的蛋白质,提出每个蛋白质都有指明其在细胞中正确位置的信息,氨基酸排序决定了一个蛋白质是否会穿过膜进入另一个细胞器或者移除细胞。在完成 了20世界90年代早期的一系列实验之后,布洛贝尔终于非常自豪地宣布他所领导的研究小组已经证实确实存在着长期以来令人困惑的内质网蛋白质通道。
以布洛贝尔信号理论为核心的细胞蛋白质输运机制的阐明,对生物学和医学领域的影响是广泛而深远的。它为现代分子细胞生物学奠定了基础,将细胞生物学的研究真正扩展到了分子水平,成为细胞生物学发展的新里程碑,因此,具有重大的意义。
首先,布洛贝尔的工作有助于解释当今的一些疑难病,尤其是一些遗传病,并因此找到诊断和治疗的方法,。比如高草酸尿等病,过去临床医生一直不明白它们的发病机理,如今则可以用布洛贝尔的发现来解释。这些病可以理解为当蛋白质内固有的信号出现问题或是蛋白质易位的机制出现了错误时,细胞内合成的蛋白质就会输送到错误的地方,结果是细胞内本不需要蛋白质的地方就多出了蛋白质,而需要蛋白质的地方则又缺乏蛋白质,自然会引起疾病。一个典型的例子是患囊性纤维化就是由于蛋白质不能达到正确的目的地而引起的;另一个例子是由于细胞内某种蛋白质缺乏信号肽,使血液大量聚集胆固醇,而引起一种称为家族性高胆固醇血症的遗传病。尽管目前探讨某些疾病的具体机理还有待于深入研究,但布洛贝尔的研究已经为查找具体的病因指明了一个方向。
布洛贝尔的工作还有助于指定新的治疗战略,现今的许多药物都是以某种形式的蛋白质生成的,如胰岛素、促生长素、促红细胞生成素和干扰素等。但有些人体特定蛋白质需要在哺乳动物等高等生物细胞里合成。随着基因技术的发展,编码转运信号的局部序列会逐步搞清。通过对基因改造,使人类细胞成为生产重要药物的“蛋白质加工厂”。随着对蛋白质进入特定部位机制的深入认识,有可能构建针对特定细胞的靶向药物以达到特殊治疗效果,以特定的方式改造细胞也将成为未来细胞和基因治疗的重要手段。
布洛贝尔被誉为分子细胞生物学的开路先锋,帕拉德评价说,20年来,布洛贝尔一直是细胞和分子生物学主要领域中的铺路者。德国海德堡的欧洲分子生物学实验室的西蒙斯(K.Simons)指出“布洛贝尔是第一个把细胞生物学研究工作带入分子水平的细胞生物学家,他找到了适于分子水平的科研方法,在此之前,细胞生物学仅仅是描述性的学科。”
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